Bivirkninger  

Bivirkninger1

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste bivirkningene (insidens ≥10 %) hos pasienter behandlet med Tecfidera var flushing og gastrointestinale bivirkninger (dvs. diaré, kvalme, magesmerter, smerter i øvre del av magen). Flushing og gastrointestinale bivirkninger begynner vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever flushing og gastrointestinale bivirkninger, kan disse bivirkningene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera. De hyppigst rapporterte bivirkningene som førte til seponering (insidens >1 %) hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, var flushing (3 %) og gastrointestinale bivirkninger (4 %).

I placebokontrollerte og ikke-kontrollerte kliniske studier fikk til sammen 2468 pasienter Tecfidera, og de ble fulgt opp i perioder på opptil 4 år, med en samlet eksponering tilsvarende 3588 personår. Ca. 1056 pasienter har fått mer enn 2 års behandling med Tecfidera. Erfaringen fra ikke-kontrollerte, kliniske studier er i samsvar med erfaringen fra placebokontrollerte, kliniske studier.

 

Svært vanlige bivirkninger

Disse forekommer hos flere enn 1 av 10 personer:

  • rødme i huden i ansiktet eller på kroppen, følelse av varme, hete eller svie (hudrødme)
  • løs avføring (diaré)
  • kvalme
  • magesmerter eller magekramper

Ved å ta legemidlet med mat kan bivirkningene nevnt ovenfor reduseres. Det er svært vanlig at det i urinprøver påvises stoffer som kalles ketoner i forbindelse med behandling med Tecfidera. Disse dannes naturlig i kroppen.

Pasienten må rådføre seg med legen om hvordan disse bivirkningene kan håndteres. Dosereduksjon  120 mg
2 ganger daglig opp til en måned kan vurderes.

 

Vanlige bivirkninger

Disse forekommer hos opptil 1 av 10 personer:

  • betennelse i slimhinnen i tarmen (gastroenteritt)
  • oppkast
  • fordøyelsesbesvær (dyspepsi)
  • betennelse i slimhinnen i magen (gastritt)
  • sykdom i mage-tarmkanalen
  • svie
  • hetetokter, varmefølelse
  • kløende hud (pruritus)
  • utslett
  • rosa eller røde flekker på huden (erytem)

Bivirkninger som kan påvises ved blod- eller urinprøver

  • Lave nivåer av hvite blodceller i blodet (lymfopeni, leukopeni). Lavt antall hvite blodceller kan bety at kroppen har dårligere evne til å bekjempe en infeksjon. Lege skal kontaktes umiddelbart hvis pasienten har en alvorlig infeksjon (slik som lungebetennelse).

  • proteiner (albumin) i urinen

  • økte nivåer av leverenzymer (ALAT, ASAT) i blodet

Mindre vanlige bivirkninger

Disse forekommer hos opptil 1 av 100 personer:

  • Allergiske reaksjoner

  • Lav konsentrasjon av blodplater

Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås utifra tilgjengelig informasjon)

  • leverbetennelse og økning i nivået av leverenzymer (ALAT eller ASAT i kombinasjon med bilirubin)

Alvorlige bivirkninger

Moderat lavt til svært lavt antall lymfocytter - Antallet lymfocytter kan bli redusert i lang tid. Å ha et lavt antall hvite blodceller over en lengre periode kan øke risikoen for infeksjon, også risikoen for en sjelden hjerneinfeksjon som kalles progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Symptomene på PML kan ligne et MS-anfall (tilbakefall). Symptomene kan være ny eller forverret svekkelse i en side av kroppen, klossethet, endringer i synet, endringer i tanker eller hukommelse, forvirring eller personlighetsforandringer som varer i mer enn noen dager.

-->Pasienten må kontakte lege umiddelbart dersom slike symptomer oppstår:

Alvorlige allergiske reaksjoner

Hyppigheten av alvorlige allergiske reaksjoner kan ikke anslås ut fra tilgjengelig informasjon (ikke kjent).

Rødme i huden i ansiktet eller på kroppen (hudrødme) er en svært vanlig bivirkning.

 

 

Dersom pasienten imidlertid får hudrødme sammen med et rødt utslett eller elveblest og pasienten får noen av disse symptomene:

  • hevelse i ansiktet, leppene, munnen eller tunga

  • pipende pust, pustevansker eller kortpustethet

  • svimmelhet eller tap av bevissthet

kan dette være en alvorlig allergisk reaksjon.

→ Pasienten må slutte å ta Tecfidera og kontakte lege umiddelbart.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger1

Bivirkninger i tabellform

Insidensen av bivirkningene nedenfor er oppført i henhold til følgende kategorier:

  • Svært vanlige (≥1/10)
  • Vanlige (≥1/100 til <1/10)
  • Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100)
  • Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000)
  • Svært sjeldne (<1/10 000) 
  • Ikke kjent (frekvens kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)

 

Infeksiøse og parasittære
sykdommer

Gastroenteritt Vanlige
Progressiv multifokal
leukoencefalopati (PML)1
Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske
organer

Lymfopeni Vanlige
Leukopeni Vanlige
Trombocytopeni Mindre vanlige
Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet
Anafylaksi1
Dyspné1
Hypoksi1
Hypotensjon1
Angioødem1
Mindre vanlige
Ikke kjent
Ikke kjent
Ikke kjent
Ikke kjent
Ikke kjent
Nevrologiske sykdommer Svie Vanlige

Karsykdommer

Flushing Svært vanlige
Hetetokt Vanlige

Gastrointestinale sykdommer

Diaré Svært vanlige
Kvalme Svært vanlige
Smerter i øvre del av magen Svært vanlige
Magesmerter Svært vanlige
Oppkast Vanlige
Dyspepsi Vanlige
Gastritt Vanlige
Gastrointestinal sykdom Vanlige
Sykdommer i lever og galleveier
Økt aspartataminotransferase Vanlige
Økt alaninaminotransferase Vanlige
Legemiddelindusert leverskade1 Ikke kjent

Hud- og underhudssykdommer

Pruritus Vanlige
Utslett Vanlige
Erytem Vanlige
Sykdommer i nyre og urinveier Proteinuri Vanlige
Generelle lidelser og reaksjoner
på administrasjonsstedet
Varmefølelse Vanlige

Undersøkelser

Ketoner i urinen Svært vanlige
Albumin i urin Vanlige
Redusert antall hvite blodceller Vanlige

Bivirkninger som ble rapportert hyppigere med Tecfidera, sammenlignet med placebobehandlede pasienter, er angitt i tabellen ovenfor. Disse dataene ble hentet fra to sentrale, placebokontrollerte, dobbeltblinde, kliniske fase 3-studier med til sammen 1529 pasienter som ble behandlet med Tecfidera i opptil 24 måneder, med en samlet eksponering på 2371 personår. Frekvensene som er beskrevet i tabellen ovenfor er basert på 769 pasienter som ble behandlet med Tecfidera 240 mg to ganger daglig og 771 pasienter som ble behandlet med placebo. Bivirkningene er angitt ved bruk av MedDRAs foretrukne termer i henhold til MedDRAs organklassesystem.

Flushing

I placebokontrollerte studier økte insidensen av flushing (34 % versus 4 %) og hetetokter (7 % versus 2 %) hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo. Flushing blir vanligvis beskrevet som rødming eller hetetokter, men kan inkludere andre bivirkninger (f.eks. varme, rødhet, kløe og svie). Flushing begynner vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever flushing, kan disse bivirkningene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera.

Hos pasienter som opplevde flushing, hadde flesteparten flushing av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Tecfidera ble seponert på grunn av fl ushing hos totalt 3 % av pasientene som ble behandlet. Insidensen av alvorlig flushing som kan være preget av generalisert erytem, utslett og/eller pruritus, ble sett hos <1 % av pasientene behandlet med Tecfidera.

 

Gastrointestinale

Insidensen av gastrointestinale bivirkninger (f.eks. diaré [14 % versus 10 %], kvalme [12 % versus 9 %], smerter i øvre del av magen [10 % versus 6 %], magesmerter [9 % versus 4 %], oppkast [8 % versus 5 %] og dyspepsi [5 % versus 3 %]) økte hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo. Gastrointestinale bivirkninger oppstår vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever gastrointestinale bivirkninger, kan disse hendelsene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera. Hos flesteparten av pasientene som opplevde gastrointestinale bivirkninger, var alvorlighetsgraden mild eller moderat. Tecfidera ble seponert på grunn av gastrointestinale bivirkninger hos 4 % av pasientene som ble behandlet. Insidensen av alvorlige gastrointestinale bivirkninger, inkludert gastroenteritt og gastritt, ble sett hos 1 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera.

Leverfunksjon

I placebokontrollerte studier ble forhøyede levertransaminaser observert. De fleste pasientene med forhøyelser hadde levertransaminaser som var <3 ganger øvre grense for normalområdet (ULN). Den økte insidensen av forhøyede levertransaminaser hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo, ble hovedsakelig sett i løpet av de første 6 månedene av behandlingen. Økning i ALAT og ASAT til ≥3 ganger ULN ble sett hos henholdsvis 5% og 2% av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6% og 2% av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. Seponering på grunn av forhøyede levertransaminaser var <1% hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, og tilsvarende hos pasienter som fikk placebo. Økning i transaminaser til ≥3 ganger ULN med samtidig økning i totalt bilirubin til >2 ganger ULN ble ikke observert i placebokontrollerte studier

Økning i leverenzymer og tilfeller av legemiddelindusert leverskade (økning i transaminaser til ≥3 ganger ULN med samtidig økning i totalt bilirubin til >2 ganger ULN) er rapportert etter bruk av Tecfidera etter markedsføring. Dette opphørte ved seponering av behandlingen.

Nyrer

I placebokontrollerte studier var insidensen av proteinuri høyere hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera (9 %) sammenlignet med placebo (7 %). Den totale insidensen av bivirkninger i nyrer og urinveier var lik for Tecfidera- og placebobehandlede pasienter. Det ble ikke rapportert alvorlig nyresvikt. I urinanalyser var andelen av pasienter med proteinverdier på ≥1+, lik for Tecfidera- (43 %) og placebobehandlede pasienter (40 %). Vanligvis var laboratoriefunn av proteinuri ikke progredierende. Sammenlignet med pasienter som ble behandlet med placebo, ble det observert en økning i estimert glomerulær fi ltrasjonshastighet (EGFR) hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, inkludert pasienter med 2 påfølgende forekomster av proteinuri (≥1+).

Hematologiske bivirkninger

I placebokontrollerte studier hadde de fleste pasientene (>98 %) normale lymfocyttverdier før behandlingen ble innledet. Ved behandling med Tecfidera avtok gjennomsnittlig lymfocyttall i løpet av det første året, med et etterfølgende platå. I gjennomsnitt ble antall lymfocytter redusert med ca. 30 % av baselineverdien. Gjennomsnittlig og mediant lymfocyttall holdt seg innenfor normale grenseverdier. Lymfocyttall på <0,5x109 /liter ble observert hos <1 % av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. Lymfocyttall på <0,2x109 /liter ble observert hos 1 pasient som ble behandlet med Tecfidera og ingen av pasientene som ble behandlet med placebo. Det var tilsvarende insidens av infeksjoner (58 % versus 60 %) og alvorlige infeksjoner (2 % versus 2 %) hos pasienter som ble behandlet med placebo og Tecfidera. Det ble ikke sett noen økt insidens av infeksjoner eller alvorlige infeksjoner hos pasienter med lymfocyttall på <0,8x109 /liter eller<0,5x109 /liter. PML har forekommet ved alvorlig langvarig lymfopeni (se pkt. 4.4). En forbigående økning i gjennomsnittlig eosinofiltall ble sett i løpet av de første 2 behandlingsmånedene.

Laboratorieavvik

I placebokontrollerte studier var måling av ketoner i urin (≥1+) høyere hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera (45 %) sammenlignet med placebo (10 %). Ingen uønskede kliniske konsekvenser ble observert i kliniske studier. Nivået av 1,25-dihydroksyvitamin D avtok hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo (median prosentvis nedgang fra baseline etter 2 år på henholdsvis 25 % og 15 %), og nivået av paratyreoideahormon (PTH) økte hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo (median prosentvis økning fra baseline etter 2 år på henholdsvis 29 % og 15 %). Gjennomsnittsverdier for begge parametrene holdt seg innenfor normalområdet.

 

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet av Tecfidera hos pediatriske pasienter under 18 år med multippel sklerose har ennå ikke blitt fastslått. I en liten, 24-ukers, åpen, ikke-kontrollert studie med pediatriske pasienter i alderen 13  til 17 år med RRMS (120 mg to ganger daglig i 7 dager etterfulgt av 240 mg to ganger daglig i resten av behandlingen, sikkerhetspopulasjon, n = 22), så det ut til at sikkerhetsprofilen var tilsvarende den som er sett hos voksne pasienter.

 

Referanse:
Tecfidera SPC(preparatomtale)  
07/2019 avsnitt 4.8 og pakningsvedlegg

Advarsler 

Advarsler1

Blod-/laboratorieundersøkelser

Endringer i laboratorietester for nyrefunksjon er sett i kliniske studier hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera. Den kliniske betydningen av disse endringene er ukjent. Vurdering av nyrefunksjonen (f.eks. kreatinin, blodureanitrogen og urinanalyse) anbefales før behandlingsstart, etter 3 og 6 måneders behandling, deretter hver 6.-12. måned og når det er klinisk indisert.

Legemiddelindusert leverskade, inkludert økning i leverenzymer (≥ 3 ganger øvre grense for normalområdet, ULN) og forhøyet nivå av totalt bilirubin (≥ 2 ganger ULN) kan oppstå som følge av behandling med Tecfidera. Dette kan oppstå umiddelbart, etter flere uker eller mer. Opphør av

bivirkningene er observert etter seponering av behandlingen. Vurdering av serumaminotransferaser (f.eks. ALAT, ASAT) og totalt bilirubinnivå anbefales før behandlingsstart samt under behandling når det er klinisk indisert.

Pasienter som behandles med Tecfidera kan utvikle alvorlig langvarig lymfopeni. Tecfidera er ikke undersøkt hos pasienter som allerede har lave lymfocyttall,og forsiktighet bør utvises ved behandling av slike pasienter. Før oppstart av behandling med Tecfidera skal det utføres en ny fullstendig blodcelletelling, inkludert lymfocytter. Hvis lymfocyttallet ligger under normalområdet, bør en grundig vurdering av mulige årsaker fullføres før oppstart av behandling med Tecfidera.

Etter behandlingsstart skal en fullstendig blodcelletelling, inkludert lymfocytter, utføres hver 3. måned.

Seponering av Tecfidera bør vurderes hos pasienter med lymfocyttall ≤0,5x109/liter som varer i mer enn 6 måneder. Nytte/risikoforholdet ved behandlingen bør revurderes i samarbeid med pasienten i sammenheng med andre tilgjengelige behandlingsalternativer. Kliniske faktorer, evaluering av eventuelle laboratorie- og bildedannende undersøkelser kan inngå som en del av denne revurderingen. Dersom behandlingen fortsetter til tross for vedvarende lymfocyttall ≤0,5x109/liter, anbefales økt årvåkenhet (se også avsnittet om PML). Lymfocyttallet bør følges opp til dette er gjenopprettet. Etter gjenoppretting av lymfocyttallet og i fravær av andre behandlingsalternativer, bør avgjørelsen om hvorvidt behandling med Tecfidera skal startes på nytt eller ikke etter seponering, være basert på klinisk vurdering.

Nytte/risiko skal vurderes hos pasienter med lymfocyttall ≥0,5x109/liter og <0,8x109/liter i mer enn seks måneder.

MR

Før oppstart av behandling med Tecfidera bør det foreligge en MR-undersøkelse fra baseline (vanligvis ikke eldre enn 3 måneder) som skal brukes som referanse. Behovet for ytterligere MR-skanning bør vurderes i henhold til nasjonale og lokale anbefalinger. MR-undersøkelser kan betraktes som en del av økt årvåkenhet hos pasienter som anses å ha økt risiko for PML. Ved klinisk mistanke om PML, bør MR utføres umiddelbart til diagnoseformål.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Det har forekommet tilfeller av PML ved bruk av Tecfidera og andre preparater som inneholder fumarater ved alvorlig og langvarig lymfopeni. PML er en opportunistisk infeksjon forårsaket av John-Cunningham-virus (JCV), som kan være dødelig eller føre til alvorlig nedsatt funksjonsevne. PML kan kun forekomme ved en JCV-infeksjon. Hvis testing for JCV er gjennomført, bør det tas i betraktning at eventuell påvirkning av lymfopeni på nøyaktigheten av anti-JCV antistofftest ikke er undersøkt hos Tecfidera-behandlede pasienter. Det bør også legges merke til at en negativ anti- JCV antistofftest (ved normale lymfocyttall) ikke utelukker muligheten for senere JCV-infeksjon.

Ved første tegn eller symptomer som tyder på PML skal behandling med Tecfidera avbrytes og egnede diagnostiske undersøkelser utføres. Symptomene på PML kan ligne et MS-anfall. Typiske symptomer som er forbundet med PML er varierte, de utvikles i løpet av dager til uker og omfatter tiltagende svekkelse i én side av kroppen eller klossete bevegelser av armer og bein, synsforstyrrelser og endringer i tanker, hukommelse og orientering, noe som medfører forvirring og personlighetsforandringer.

Tidligere behandling med immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling

Det er ikke utført studier for å evaluere effekten og sikkerheten av Tecfidera når pasienter bytter fra annen sykdomsmodifiserende behandling til Tecfidera. Bidraget fra tidligere immunsuppressiv behandling på utvikling av PML hos Tecfidera-behandlede pasienter er ukjent. Når pasienter bytter fra annen sykdomsmodifiserende behandling til Tecfidera, bør halveringstiden og virkningsmekanismen til den andre behandlingen tas i betraktning for å unngå en additiv immuneffekt og samtidig redusere risikoen for å reaktivere MS.

En fullstendig blodcelletelling anbefales før oppstart av behandling med Tecfidera og regelmessig under behandlingen (se Blod-/laboratorieundersøkelser).

Behandling med Tecfidera kan vanligvis startes umiddelbart etter seponering av interferon eller glatirameracetat.

Alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon

Tecfidera er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon, og forsiktighet bør derfor utvises ved behandling av disse pasientene.

Alvorlig aktiv gastrointestinal

Tecfidera er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom, og forsiktighet bør derfor utvises ved behandling av disse pasientene.

Flushing

I kliniske studier opplevde 34 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera flushing. Hos flesteparten av pasientene som opplevde flushing, var den av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Data fra studier med friske, frivillige forsøkspersoner indikerer at flushing i forbindelse med Tecfidera sannsynligvis er prostaglandinmediert. En kort behandlingskur med 75 mg acetylsalisylsyre uten enterodrasjering kan være gunstig hos pasienter som rammes av uakseptabel flushing. I to studier med friske, frivillige forsøkspersoner ble forekomsten og alvorlighetsgraden av flushing i behandlingsperioden redusert.

I kliniske studier opplevde 3 av totalt 2560 pasienter som ble behandlet med Tecfidera alvorlige flushingsymptomer som sannsynligvis var overfølsomhets- eller anafylaktoide reaksjoner. Disse hendelsene var ikke livstruende, men førte til sykehusinnleggelse. Ved alvorlige flushing-reaksjoner bør forskrivere og pasienter være oppmerksomme på denne muligheten.

Anafylaktiske reaksjoner

Tilfeller av anafylaksi/anafylaktoid reaksjon er rapportert ved bruk av Tecfidera etter markedsføring. Symptomer kan omfatte dyspné, hypoksi, hypotensjon, angioødem, utslett og urticaria. Mekanismen ved dimetylfumaratindusert anafylaksi er ukjent. Disse reaksjonene oppstår vanligvis etter første dose, men kan også oppstå når som helst under behandlingen, og kan være alvorlige og livstruende. Pasienter skal instrueres om å seponere Tecfidera og oppsøke legehjelp umiddelbart hvis de får tegn eller symptomer på anafylaksi. Behandlingen bør ikke startes opp igjen.

Infeksjoner

I placebokontrollerte fase III-studier var insidensen av infeksjoner (60 % versus 58 %) og alvorlige infeksjoner (2 % versus 2 %) omtrent den samme hos pasienter som ble behandlet med henholdsvis Tecfidera eller placebo. Det var ingen økt insidens av alvorlige infeksjoner hos pasienter med lymfocyttall ≥0,5x109/liter og <0,8x109/liter. Under behandling med Tecfidera i placebokontrollerte MS-studier, avtok gjennomsnittlig lymfocyttall med ca. 30 % fra baseline etter ett år med et påfølgende platå. Gjennomsnittlig lymfocyttall holdt seg innenfor normale grenseverdier. Pasienter med lymfocyttall <0,5x109/liter ble observert hos <1 % av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. I kliniske studier (både kontrollerte og ikke-kontrollerte) hadde 9 % av pasientene lymfocyttall ≥0,5x109/liter og <0,8x109/liter i minst seks måneder. 2 % av pasientene opplevde lymfocyttall <0,5x109/liter i minst seks måneder. Hos de fleste av disse pasientene forble lymfocyttallene <0,5x109/liter ved fortsatt behandling.

Dersom behandlingen fortsettes ved moderat til alvorlig langvarig lymfopeni, kan risikoen for en opportunistisk infeksjon, inkludert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) ikke utelukkes (se avsnittet om PML for ytterligere detaljer).

Hvis en pasient utvikler en alvorlig infeksjon, bør seponering av behandling med Tecfidera vurderes, og fordeler og risikoer bør revurderes før behandlingen gjenopptas. Pasienter som får Tecfidera bør anmodes om å rapportere symptomer på infeksjoner til en lege. Pasienter med alvorlige infeksjoner bør ikke starte behandling med Tecfidera før infeksjonen(e) er borte.

 
Referanse: Tecfidera SPC(preparatomtale) 07/2019 avsnitt 4.4

Monitorering 

Monitorering1

Daglig dosering

Startdose:
120 mg to ganger daglig de første 7 dagene

Vedlikeholdsdose:
240 mg to ganger daglig

Før behandlingsstart:

  • Sjekk pasienten for overfølsomhet overfor virkestoffene i Tecfidera

  • Pasienter som behandles med Tecfidera kan utvikle alvorlig langvarig lymfopeni.

Før oppstart av behandling med Tecfidera skal det utføres en ny fullstendig blodcelletelling, inkludert lymfocytter. Hvis lymfocyttallet ligger under normalområdet, bør en grundig vurdering av mulige årsaker fullføres før oppstart av behandling med Tecfidera.

  • Vurdering av nyrefunksjonen (f.eks kreatinin, blodureanitrogen og urinanalyse) og leverfunksjon (f.eks ALAT og ASAT) anbefales.

  • Informer om flushing og GI-problematikk og mulige tiltak for å redusere slike hendelser

  • Pasienter med alvorlige infeksjoner bør ikke starte behandling med Tecfidera før infeksjonen(e) er borte.

  • Det bør foreligge en MR-undersøkelse, vanligvis ikke eldre enn 3 måneder, som skal brukes som referanse. Behovet for ytterligere MR-skanning bør vurderes i henhold til nasjonale og lokale anbefalinger. MR-undersøkelser kan betraktes som en del av økt årvåkenhet hos pasienter som anses å ha økt risiko for PML. Ved klinisk mistanke om PML, bør MR utføres umiddelbart til diagnoseformål.

Etter behandlingsstart:

  • Ved flushing og GI-problematikk kan det hjelpe å trappe ned til 120 mg to ganger daglig i inntil én måned.

  • Etter behandlingsstart skal en fullstendig blodcelletelling, inkludert lymfocytter, utføres hver 3. måned.

  • Seponering av Tecfidera bør vurderes hos pasienter med lymfocyttall <0,5x109/liter som varer i >6 måneder.

  • Vurderinger av nyrefunksjonen (f.eks kreatinin, blodureanitrogen og urinanalyse) anbefales etter 3 og 6 måneders behandling, deretter hver 6.-12. måned når det er klinisk indisert.

  • Vurdering av serumaminotransferaser (f.eks ALAT, ASAT) og totalt bilirubinnivå anbefales før behandlingsstart samt under behandling når det er klinisk indisert.

  • Dersom behandlingen fortsetter til tross for vedvarende lymfocyttall <0,5x109/liter, anbefales økt årvåkenhet.
  • Lymfocyttallet bør følges opp til dette er gjenopprettet. Etter gjenoppretting av lymfocyttallet og i fravær av andre behandlingsalternativer, bør avgjørelsen om hvorvidt behandling med Tecfidera skal startes på nytt eller ikke etter seponering, være basert på klinisk vurdering.

  • Nytte/risiko skal vurderes hos pasienter med lymfocyttall ≥0,5x109/liter og <0,8x109/liter i mer enn seks måneder.

  • Tilfeller av anafylaksi/anafylaktoid reaksjon er rapportert ved bruk av Tecfidera etter markedsføring. Symptomer kan omfatte dyspné, hypoksi, hypotensjon, angioødem, utslett og urticaria. Mekanismen ved dimetylfumaratindusert anafylaksi er ukjent. Disse reaksjonene oppstår vanligvis etter første dose, men kan også oppstå når som helst under behandlingen, og kan være alvorlige og livstruende. Pasienter skal instrueres om å seponere Tecfidera og oppsøke legehjelp umiddelbart hvis de får tegn eller symptomer på anafylaksi. Behandlingen bør ikke startes opp igjen.

1. Tecfidera SPC(preparatomtale)  07/2019 avsnitt 4.2 og 4.4

Graviditet 

Graviditet1

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av dimetylfumarat hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter, men misdannelser ble ikke observert. Tecfidera er ikke anbefalt under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker egnet prevensjon. Tecfidera skal bare brukes under graviditet hvis strengt nødvendig, og dersom den potensielle fordelen av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Fertilitet

Det foreligger ingen data på effekten av Tecfidera på fertilitet hos mennesker. Data fra prekliniske studier tyder ikke på at dimetylfumarat er forbundet med økt risiko for redusert fertilitet.   

Utskillelse

Halveringstiden til dimetylfumarat er kort (omtrent 1 time), og det er ikke påvist noe sirkulerende dimetylfumarat etter 24 timer hos de fleste personer.

Amming

Det er ukjent om dimetylfumarat eller dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen med Tecfidera skal avsluttes.

Referanse: Tecfidera SPC (preparatomtale) 07/2019 avsnitt 4.6 og 5.2

Interaksjoner 

Interaksjoner1

Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Tecfidera er ikke undersøkt i kombinasjon med antineoplastisk eller immunsuppressiv behandling, og forsiktighet bør derfor utvises ved samtidig administrering. I kliniske studier av multippel sklerose ble samtidig behandling av anfall med en kort kur med intravenøse kortikosteroider, ikke forbundet med en klinisk relevant økning i infeksjoner.

Vaksiner

Samtidig administrering av ikke-levende vaksiner i henhold til nasjonale vaksineringsprogrammer kan vurderes under behandling med Tecfidera. I en klinisk studie med totalt 71 pasienter med relapserende-remitterende multippel sklerose, fikk pasienter som ble behandlet med Tecfidera 240 mg to ganger daglig i minst 6 måneder (n = 38) eller ikke-pegylert interferon i minst 3 måneder (n = 33), sammenlignbar immunrespons (definert som ≥ 2 ganger økning i titer fra før til etter vaksinering) på tetanustoksoid (recall-antigen) og en konjugert meningokokk C polysakkaridvaksine (neoantigen), mens immunresponsen på ulike serotyper av en ukonjugert 23-valent pneumokokkpolysakkaridvaksine (T-celleuavhengig antigen) varierte i begge behandlingsgrupper. En positiv immunrespons definert som ≥ 4 ganger økning i antistofftiter på de tre vaksinene, ble sett hos færre forsøkspersoner i begge behandlingsgruppene. Små numeriske forskjeller i respons på tetanustoksoid og pneumokokk serotype 3 polysakkarid ble registrert i favør av ikke-pegylert interferon.

Det finnes ingen kliniske data på effekt og sikkerhet av levende, svekkede vaksiner hos pasienter som bruker Tecfidera. Levende vaksiner kan gi en økt risiko for klinisk infeksjon og bør ikke gis til pasienter som behandles med Tecfidera med mindre den potensielle risikoen anses å bli oppveid av risikoen for den enkelte av ikke å vaksinere seg, og bare i unntakstilfeller.

Samtidig bruk av andre fumarsyrederivater (topisk eller systemisk) bør unngås ved behandling med Tecfidera.

Metabolisering

Hos mennesker metaboliseres dimetylfumarat i stor grad av esteraser før det når systemisk sirkulasjon, og videre metabolisering foregår gjennom trikarboksylsyresyklusen, uten at cytokrom P450 (CYP)-systemet er involvert. Potensiell risiko for legemiddelinteraksjoner ble ikke funnet i CYP-inhiberings- og induksjonsstudier in vitro, en p-glykoproteinstudie eller studier av proteinbinding av dimetylfumarat og monometylfumarat (en primær metabolitt av dimetylfumarat).

Legemidler som brukes hyppig hos pasienter med multippel sklerose, intramuskulært interferon 6 beta-1a og glatirameracetat, ble klinisk testet for mulige interaksjoner med dimetylfumarat og endret ikke den farmakokinetiske profilen til dimetylfumarat.

Funn fra studier med friske, frivillige forsøkspersoner indikerer at flushing i forbindelse med Tecfidera sannsynligvis er prostaglandinmediert. I to studier med friske, frivillige forsøkspersoner endret ikke administrering av 325 mg (eller tilsvarende) acetylsalisylsyre uten enterodrasjering 30 minutter før Tecfidera, den farmakokinetiske profilen til Tecfidera i løpet av henholdsvis 4 dagers og 4 ukers behandling. Mulig risiko forbundet med behandling med acetylsalisylsyre bør overveies før samtidig administrering av Tecfidera til pasienter med relapserende-remitterende MS. Kontinuerlig langtidsbruk (> 4 uker) av acetylsalisylsyre har ikke blitt undersøkt.

Samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler (slik som aminoglykosider, diuretika, NSAID eller litium) kan øke potensialet for nyrebivirkninger (f.eks. proteinuri) hos pasienter som tar Tecfidera.


Alkohol

Inntak av moderate mengder alkohol endret ikke eksponeringen for Tecfidera og var ikke forbundet med en økning i bivirkninger. Inntak av store mengder ufortynnede, sterke, alkoholholdige drikker (mer enn 30 % alkohol i volum) kan føre til at Tecfidera oppløses raskere og kan derfor øke hyppigheten av gastrointestinale bivirkninger.

Peroral antikonseptiva

CYP-induksjonsstudier in vitro viste ingen interaksjon mellom Tecfidera og perorale antikonseptiva. Det er ikke utført interaksjonsstudier med perorale antikonseptiva in vivo. Selv om en interaksjon ikke forventes, bør ikke-hormonelle antikonseptiva vurderes sammen med Tecfidera. Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Referanse: Tecfidera SPC (preparatomtale) 07/2019 avsnitt 4.5

Farmakologisk.egensk 
FARMAKODYNAMISKE EGENSKAPER1 

FARMAKODYNAMISKE EGENSKAPER1

Virkningsmekanisme

Mekanismen bak dimetylfumarats terapeutiske effekter ved multippel sklerose er ikke fullstendig klarlagt. Prekliniske studier indikerer at dimetylfumarat har farmakodynamiske effekter som i hovedsak ser ut til å være mediert gjennom aktivering av transkripsjonsveien via Nrf2 (erytroid transkripsjonsfaktor 2). Det er vist at dimetylfumarat oppregulerer Nrf2-avhengige antioksidantgener hos pasienter (f.eks. NAD(P)H-dehydrogenase, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodynamiske effekter

Effekter på immunsystemet

I prekliniske og kliniske studier viste Tecfidera antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper. Dimetylfumarat og monometylfumarat, hovedmetabolitten til dimetylfumarat, forårsaker en betydelig redusert immuncelleaktivering og påfølgende frigjøring av proinflammatoriske cytokiner som respons på inflammatoriske stimuli i prekliniske modeller. I kliniske studier med psoriasispasienter, påvirket dimetylfumarat lymfocyttfenotyper gjennom en nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (TH1, TH17), og i retning antiinflammatorisk produksjon (TH2). Dimetylfumarat viste terapeutisk aktivitet i flere modeller av inflammatorisk og nevroinflammatorisk skade. Ved behandling med Tecfidera i fase 3-studiene ble lymfocyttall redusert med gjennomsnittlig ca. 30 % av baselineverdien det første året, med et påfølgende platå.

Effekt på det kardiovaskulære systemet

Enkeltdoser på 240 mg eller 360 mg Tecfidera hadde ingen effekt på QTc-intervallet sammenlignet med placebo i en QTc-studie.

Klinisk effekt og sikkerhet

Det ble gjennomført to 2-årige, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier [Studie 1 (DEFINE) med 1234 forsøkspersoner og Studie 2 (CONFIRM) med 1417 forsøkspersoner] med personer med relapserende-remitterende multippel sklerose (RRMS). Forsøkspersoner med progredierende former for MS ble ikke inkludert i disse studiene. Effekt (se tabell nedenfor) og sikkerhet ble vist hos pasienter med en score på Expanded Disability Status Scale (EDSS) i området 0- 5, som hadde opplevd minst ett anfall i løpet av året før randomisering, eller som hadde et MR-bilde (MRI) av hjernen innen 6 uker etter randomisering som viste minst én gadoliniumforsterkende (Gd+) lesjon. Studie 2 hadde et utprøver-blindet (dvs. studiebehandlingen var blindet for studielege/utprøver som vurderte responsen) sammenligningspreparat for glatirameracetat.

I studie 1 hadde pasientene følgende medianverdier for karakteristika ved baseline: alder 39 år, sykdomsvarighet 7,0 år, EDSS-score 2,0. I tillegg hadde 16 % av pasientene en EDSS-score på >3,5, 28 % hadde ≥2 anfall i det foregående året og 42 % hadde tidligere fått andre godkjente MS-behandlinger. I MR-kohorten hadde 36 % av pasientene som ble med i studien, Gd+ lesjoner ved baseline (gjennomsnittlig antall Gd+ lesjoner 1,4).   

I studie 2 hadde pasientene følgende medianverdier for karakteristika ved baseline: alder 37 år, sykdomsvarighet 6,0 år, EDSS-score 2,5. I tillegg hadde 17 % av pasientene en EDSS-score på >3,5, 32 % hadde ≥2 anfall i det foregående året og 30 % hadde tidligere fått andre godkjente MS-behandlinger. I MR-kohorten hadde 45 % av pasientene som ble med i studien, Gd+ lesjoner ved baseline (gjennomsnittlig antall Gd+ lesjoner 2,4).

Sammenlignet med placebo hadde forsøkspersoner som ble behandlet med Tecfidera, en klinisk relevant og statistisk signifikant reduksjon i disse to endepunktene: det primære endepunktet i Studie 1, andelen av forsøkspersoner som fikk anfall etter 2 år; og det primære endepunktet i Studie 2, årlig anfallshyppighet etter 2 år.

Den årlige anfallshyppigheten for glatirameracetat og placebo var henholdsvis 0,286 og 0,401 i Studie 2, noe som tilsvarer en reduksjon på 29 % (p = 0,013), som er i overensstemmelse med godkjent forskrivningsinformasjon.

aAlle analyser av kliniske endepunkter var intent-to-treat; bMR-analyse brukte MR-kohort *P-verdi <0,05; ** P-verdi <0,01; *** P-verdi <0,0001; # ikke statistisk signifikant

Effekt hos pasienter med høy sykdomsaktivitet:

Effekt av konsekvent behandling av anfall i en subgruppe av pasienter med høy sykdomsaktivitet, ble observert, mens effekten på tiden til 3 måneders vedvarende progresjon av funksjonsnedsettelse ikke ble klarlagt. På grunn av utformingen av studiene, ble høy sykdomsaktivitet definert som følger:

  • Pasienter som hadde 2 eller flere anfall i løpet av ett år, og med én eller flere gadoliniumforsterkende lesjoner påvist ved MR av hjernen (n=42 i DEFINE, n=51 i CONFIRM) eller,

  • Pasienter som ikke responderte på en fullstendig og egnet kur (minst ett års behandling) med beta-interferon, med minst ett anfall i det foregående året mens de fikk behandlingen og minst 9 T2-hyperintense lesjoner påvist ved kranial MR, og minst 1 gadoliniumforsterkende lesjon, eller pasienter som hadde uendret eller økt anfallshyppighet i det foregående året, sammenlignet med de 2 foregående årene (n=177 i DEFINE, n=141 i CONFIRM).

Pediatrisk populasjon

Tecfidera ble evaluert i en prospektiv, åpen, ikke-kontrollert studie med 22 pediatriske pasienter i alderen 13 til 17 år (4 pasienter i alderen ≤ 14 år) med RRMS. Forsøkspersonene fikk Tecfidera 120 mg to ganger daglig i 7 dager etterfulgt av 240 mg to ganger daglig i 24 uker. Median antall nye eller nylig forstørrede T2-hyperintense lesjoner var endret fra 2 i evalueringsperioden på 8 uker før behandling til 0 i de siste 8 ukene av behandlingsperioden (median endring -2, n = 16). Disse dataene bør brukes med forsiktighet med tanke på begrensningene i studiedesign (ingen kontrollgruppe, sammenligning av dosering før og etter).

Referanse: Tecfidera preparatomtale 07/2019avsnitt 5.1

 

 

FARMAKOKINETISKE EGENSKAPER1 

FARMAKOKINETISKE EGENSKAPER1

Tecfidera (dimetylfumarat) administrert peroralt gjennomgår rask presystemisk

hydrolyse ved hjelp av esteraser og omdannes til den primære metabolitten monometylfumarat, som også er aktiv. Dimetylfumarat er ikke målbar i plasma etter peroral administrering av Tecfidera. Alle farmakokinetiske analyser knyttet til dimetylfumarat ble derfor utført ved måling av monometylfumaratkonsentrasjoner i plasma. Farmakokinetiske data ble innhentet hos personer med multippel sklerose og hos friske frivillige.

Absorpsjon

Tmax for monometylfumarat er 2 - 2,5 timer. Ettersom Tecfidera harde enterokapsler inneholder mikrotabletter som er beskyttet med enterodrasjering, begynner ikke absorpsjonen før de forlater magesekken (som regel <1 time). Etter at 240 mg ble gitt to ganger daglig sammen med mat, var median toppkonsentrasjon (Cmax) 1,72 mg/liter og total eksponering (AUC) var 8,02 timer.mg/liter hos pasienter med multippel sklerose. Samlet økte Cmax og AUC tilnærmet doseproporsjonalt i doseområdet som ble undersøkt (120 mg - 360 mg). Forsøkspersoner med multippel sklerose fikk to doser på 240 mg med 4 timers mellomrom som en del av et regime med dosering tre ganger daglig. Dette resulterte i en minimal akkumulering av eksponering som ga en økning i median Cmax på 12 % i forhold til dosering to ganger daglig (1,72 mg/liter ved dosering to ganger daglig, sammenlignet med 1,93 mg/liter ved dosering tre ganger daglig) uten noen betydning for sikkerheten.


Mat har ikke noen klinisk signifikant effekt på eksponering for dimetylfumarat. Tecfidera bør imidlertid tas sammen med mat på grunn av forbedret tolerabilitet med hensyn til fl ushing og gastrointestinale bivirkninger.

Distribusjon

Tilsynelatende distribusjonsvolum etter peroral administrering av 240 mg Tecfidera varierer mellom 60 liter og 90 liter. Human plasmaproteinbinding av monometylfumarat varierer vanligvis mellom 27 % og 40 %.

Biotransformasjon

Hos mennesker metaboliseres dimetylfumarat i stor grad, og <0,1 % av dosen utskilles som uforandret dimetylfumarat i urin. I utgangspunktet metaboliseres det av esteraser, som er utbredt i magetarmkanalen, blod og vev, før det når den systemiske sirkulasjonen. Videre metabolisme skjer gjennom trikarboksylsyresyklusen, uten medvirkning fra cytokrom P450 (CYP)-systemet. I en studie

med en enkeltdose av 240 mg 14C-dimetylfumarat ble glukose identifisert som den dominerende metabolitten i humant plasma. Andre sirkulerende metabolitter var fumarsyre, sitronsyre og monometylfumarat. Metabolismen av fumarsyre nedstrøms skjer gjennom trikarboksylsyresyklusen, med ekspirasjon av CO2 som den viktigste eliminasjonsveien.

Eliminasjon

Ekspirasjon av CO2 er den viktigste eliminasjonsveien for dimetylfumarat og utgjør 60 % av dosen. Renal og fekal eliminasjon er sekundære eliminasjonsveier og utgjør henholdsvis 15,5 % og 0,9 % av dosen.

Den terminale halveringstiden for monometylfumarat er kort (ca. 1 time), og ikke noe sirkulerende monometylfumarat er til stede etter 24 timer hos de fleste individer. Akkumulering av modersubstans og monometylfumarat forekommer ikke med gjentatte doser dimetylfumarat ved terapeutisk regime.

Linearitet

Eksponering for dimetylfumarat øker omtrent doseproporsjonalt med enkeltdoser og gjentatte doser i doseområdet som ble undersøkt, 120 mg - 360 mg.

Farmakokinetikk i spesielle pasientgrupper

Basert på resultatene av variansanalyse (ANOVA), er kroppsvekt den viktigste kovariaten av eksponering (Cmax og AUC) hos forsøkspersoner med relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS), men dette påvirket ikke sikkerhets og effektmålene som ble vurdert i de kliniske studiene. Kjønn og alder hadde ikke noen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til dimetylfumarat. Farmakokinetikken hos pasienter i alderen ≥65 år er ikke undersøkt.

Pediatrisk populasjon

Den farmakokinetiske profilen til Tecfidera 240 mg to ganger daglig ble evaluert i en liten, åpen, ikke-kontrollert studie med pasienter i alderen 13 til 17 år med RRMS (n=21). Farmakokinetikken til Tecfidera hos disse ungdommene var sammenfallende med den som tidligere er sett hos voksne pasienter (pasienter (Cmax : 2,00±1,29 mg/liter, AUC0-12thr : 3,62±1,16 timer.mg/liter, som tilsvarer samlet daglig AUC på 7,24 timer.mg/liter).

Nedsatt nyrefunksjon

Siden nyrene er en sekundær eliminasjonsvei for dimetylfumarat (<16 % av administrert dose), ble det ikke utført evaluering av farmakokinetikken hos personer med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Ettersom dimetylfumarat og monometylfumarat metaboliseres av esteraser, uten medvirkning fra CYP450-systemet, ble det ikke utført noen evaluering av farmakokinetikken hos personer med nedsatt leverfunksjon.

 
Referanse: Tecfidera SPC (preparatomtale)  07/2019 avsnitt 5.2

Mer info 

Mer informasjon

Prekliniske sikkerhetsdata

Bivirkningene som er beskrevet i avsnittene Toksikologi og Reproduksjontoksisitet nedenfor, ble ikke observert i kliniske studier, men er sett hos dyr ved eksponeringsnivåer som tilsvarer kliniske eksponeringsnivåer.

Mutagenese

Dimetylfumarat og monometylfumarat var negative i en serie in vitro -analyser (Ames, kromosomaberrasjon i mammalske celler). Dimetylfumarat var negativ i in vivo -analysen av mikronukleus hos rotter.

Karsinogenese

Karsinogenitetsstudier med dimetylfumarat ble gjennomført i opptil 2 år på mus og rotte. Dimetylfumarat ble administrert peroralt med doser på 25, 75, 200 og 400 mg/kg/dag hos mus og i doser på 25, 50, 100, og 150 mg/kg/dag hos rotte. Hos mus økte insidensen av karsinom i nyretubuli ved 75 mg/kg/dag, ved eksponering (AUC) som tilsvarte den anbefalte dosen for mennesker.

Hos rotte økte insidensen av karsinom i nyretubuli ved 100 mg/kg/dag, ved eksponering som var ca. 2 ganger høyere enn den anbefalte dosen for mennesker. Relevansen av disse funnene for mennesker er ukjent.

Insidensen av plateepitelpapillom og -karsinom i den ikke-glandulære delen av magesekken (formagen) økte hos mus ved eksponering som tilsvarte den anbefalte dosen for mennesker, og hos rotte ved eksponering som tilsvarte den anbefalte dosen for mennesker (basert på AUC). Mennesker har ikke noe som tilsvarer formagen hos gnagere.

Toksikologi

Prekliniske studier med gnagere, kanin og ape ble gjennomført med en dimetylfumaratsuspensjon (dimetylfumarat i 0,8 % hydroksypropylmetylcellulose) administrert via oral sonde. Den kroniske studien hos hund ble utført med peroral administrering av dimetylfumaratkapselen.

Endringer i nyrene ble observert etter gjentatt peroral administrering av dimetylfumarat hos mus, rotte, hund og ape. Regenerering av epitel i nyretubuli, som tydet på skade, ble sett hos alle dyrearter. Renal tubulær hyperplasi ble observert hos rotte ved livslang dosering (2-årig studie). Hos hunder som fikk daglige perorale doser med dimetylfumarat i 11 måneder, ble marginen beregnet for kortikal atrofi observert ved 3 ganger anbefalt dose basert på AUC. Hos aper som fikk daglige perorale doser med dimetylfumarat i 12 måneder, ble enkeltcellenekrose observert ved 2 ganger anbefalt dose basert på AUC. Interstitiell fibrose og kortikal atrofi ble observert ved 6 ganger anbefalt dose basert på AUC. Betydningen av disse funnene for mennesker er ikke kjent.

Det ble sett degenerasjon av seminiferøst epitel i testiklene hos rotte og hund. Funnene ble observert ved omtrent anbefalt dose hos rotte og 6 ganger den anbefalte dosen hos hund (basert på AUC). Betydningen av disse funnene for mennesker er ikke kjent.

Funn i formagen hos mus og rotte besto av plateepitelhyperplasi og hyperkeratose, betennelse og plateepitelpapillom og -karsinom i studier på 3 måneder eller lengre. Mennesker har ikke noe som tilsvarer formagen hos mus og rotte.

Reproduksjonstoksisitet

Peroral administrering av dimetylfumarat til hannrotter ved 75, 250 og 375 mg/kg/dag før og under paringen hadde ingen effekt på fertilitet hos hanndyr opp til den høyeste dosen som ble testet (minst 2 ganger anbefalt dose basert på AUC). Peroral administrering av dimetylfumarat til hunnrotter ved 25, 100 og 250 mg/kg/dag før og under paringen, og med fortsettelse til 7. dag av drektigheten, induserte reduksjon i antall østrus-faser per 14 dager og økte antall dyr med lengre diøstrus ved den høyeste dosen som ble testet (11 ganger den anbefalte dosen basert på AUC). Disse endringene påvirket imidlertid ikke fertiliteten eller antall levedyktige fostre som ble født.

Det er vist at dimetylfumarat krysser placentabarrieren og går over i fosterets blod hos rotte og kanin, med forholdstall mellom føtale og maternale plasmakonsentrasjoner på henholdsvis 0,48 til 0,64 hos rotte og 0,1 hos kanin. Det ble ikke observert noen misdannelser hos rotte og kanin ved noen av dosene med dimetylfumarat. Administrering av dimetylfumarat med perorale doser på 25, 100 og 250 mg/kg/dag til drektige rotter under organogenesen, førte til maternale bivirkninger ved 4 ganger den anbefalte dosen basert på AUC, og lav fostervekt og forsinket ossifikasjon (metatarsalbein og falangene i bakbeina) ved 11 ganger den anbefalte dosen basert på AUC. Redusert fostervekt og forsinket ossifikasjon ble vurdert som sekundært til maternell toksisitet (redusert kroppsvekt og matforbruk).

Peroral administrering av dimetylfumarat ved 25, 75 og 150 mg/kg/dag til drektige kaniner under organogenesen hadde ingen effekt på embryoføtal utvikling og resulterte i redusert maternal kroppsvekt ved 7 ganger anbefalt dose og økt antall aborter ved 16 ganger anbefalt dose, basert på AUC.

Peroral administrering av dimetylfumarat ved 25, 100 og 250 mg/kg/dag til rotter under drektighet og laktasjon resulterte i lavere kroppsvekt hos F1-avkom, og forsinkelser i kjønnsmodning hos F1-hanner ved 11 ganger anbefalt dose, basert på AUC. Det var ingen effekt på fertiliteten hos F1-avkom. Den reduserte kroppsvekten hos avkommet ble vurdert som sekundært til maternell toksisitet.

Farmasøytiske opplysninger

Fortegnelse over hjelpestoffer

Enterodrasjerte mikrotabletter

  • Cellulose, mikrokrystallinsk
  • Krysskarmellosenatrium
  • Talkum
  • Silika (kolloidal vannfri)

  • Magnesiumstearat
  • Trietylsitrat
  • Metakrylsyremetylmetakrylatkopolymer (1:1)
  • Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1) dispersjon 30 %
  • Simetikon
  • Natriumlaurylsulfat
  • Polysorbat 80
     

Kapselskall

  • Gelatin Titandioksid (E 171)
  • Briljantblå FCF (E 133)
  • Gult jernoksid (E 172)

TRYKKFARGE PÅ KAPSELEN (svart trykksverte)

  • Skjellakk
  • Kaliumhydroksid
  • Svart jernoksid (E 172)

Uforlikeligheter

Ikke relevant.

Holdbarhet

120 mg enterokapsler, harde: 4 år. 
240 mg enterokapsler, harde: 4 år

Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.
Oppbevar blisterpakningene i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Emballasje (type og innhold)

120 mg kapsler: 14 kapsler i blisterpakninger av PVC/PE/PVDC PVC/aluminium. 240 mg kapsler: 56 eller 168 kapsler i blisterpakninger av PVC/PE/PVDC-PVC/aluminium.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.
 

DESTRUKSJON

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSE

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Biogen Idec Ltd
Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead Berkshire
SL6 4AY Storbritannia

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE

EU/1/13/837/001
EU/1/13/837/002
EU/1/13/837/003

Dato for første markedsføringstillatelse: 30. januar 2014

OPPDATERINGSDATO FOR SPC: 11/2018

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Referanse: Tecfidera SPC (preparatomtale) 07/2019 avsnitt 5.3 og 6, 7, 8, 9, 10